Información extraída del material del Curso de Doctorado en Farmacodependencias (Programa de Farmacología – UAB).
Barcelona. Junio 2010
La posible neurotoxicidad de MDMA es una cuestión controvertida. Hay muchos estudios que apuntan en este sentido, pero la honestidad de algunos de ellos y la metodología empleada al usar modelos animales ha sido criticada. Rafael de la Torre, investigador del IMIM-Hospital del Mar, hizo una síntesis del tema durante una formación sobre farmacodependencias en el PRBB.
1. Contexto
Todo empieza alrededor de los años 90, cuando se observa en simios una disminución de axones serotonérgicos en simios. A pesar de ello, se utiliza MDMA en estudios clínicos para tratar el síndrome post-traumático (Universidad Autónoma de Madrid), hasta en septiembre 2002, fecha en la que Ricaute et al. publican un estudio que apunta a que dosis recreativas de MDMA son neurotoxicas para el sistema dopaminérgico (que no serotoninérgico) de primates. Este estudio tiene mucha repercusión y dispara la alarma. La consecuencia más inmediata es que se suspenden todos los estudios en curso con MDMA para fines de psicoterapia.
Un año más tarde (septiembre 2003) el propio autor se retracta, indicando que se equivocaron de substancia al realizar el estudio, usando metanfetamina en vez de MDMA en todos los simios excepto uno (!). A partir de este momento, se reanudan los estudios, aunque ha calado la posible neurotoxicidad de MDMA, y perdura la polémica.
2. Neurotoxicidad
Para empezar, se ha descubierto que MDMA infundida directamente al cerebro no es neurotóxica, en cambio si lo es MDMA administrada por via sistémica (por ejemplo oral), lo cual sugiere que la neurotoxicidad de MDMA es causada por alguno de sus metabolitos y no por la substancia en sí.
En el metabolismo de MDMA está muy implicado el citocromo p450 2D6 (CYP2D6), relacionado con el metabolismo de muchas otras substancias. Así, los metabolizadores denominados “ultrarrápidos”, es decir, con una alta actividad de CYP2D6, parece que tienen más riesgo de neurotoxicidad, ya que forman más metabolitos tóxicos (recordemos que parece ser que son los metabolitos de MDMA los causantes de la neurotoxicidad, y no MDMA).
En modelos animales la cosa parece clara: MDMA es neurotóxica. El problema surge al querer extrapolar esta conclusión a los seres humanos. No hace falta comentar el error cometido por Ricaute et al. (usar metanfetamina en vez de MDMA) que les llevó a concluir que MDMA dañaba el sistema dopaminérgico de manera severa; nos centraremos en el tema de las dosis usadas en los experimentos que demuestran la neurotoxicidad del MDMA.
3. ¿Son correctas las dosis ensayadas hasta la fecha?
Los experimentos que demostraron neurotoxicidad usaron dosis elevadas de MDMA, del orden de 10-40 mg/kg, en proporción claramente superior al consumo humano (que es del orden de 0,5-1,5 mg/kg). A primera vista uno podría pensar que estos estudios no tienen mucha aplicación en seres humanos, porque nos estamos moviendo en un rango de dosis un orden de magnitud superior al consumo normal. No obstante este aumento de dosis (llamado escalado de dosis interespecies) es necesario y lícito, ya que algunos modelos animales (en este caso concreto, roedores) tienen una tasa de metabolismo basal elevada, con lo cual procesan más eficientemente la substancia. Luego parece que hay que elevar la dosis sensiblemente en comparación con seres humanos para producir un cuadro de efectos similares, con lo cual lograríamos una concentración de metabolitos tóxicos en sangre similar a la que presenta un ser humano promedio que toma una dosis promedio de MDMA. Hasta aquí bien.
No obstante, para poder ajustar (en este caso aumentar) la dosis argumentando diferencias en el metabolismo basal entre especies, como se ha hecho en la mayoría de estudios sobre neurotoxicidad de MDMA, hay que cumplir una serie de condiciones. Y aquí es donde la cosa ya no cuadra tanto:
1. Las dosis para producir liberación de serotonina y dopamina, discriminación y refuerzo de la droga (entre otras cosas) son muy similares en humanos como en ratas, lo cual contradice el hecho de que haya que aumentar las dosis de MDMA en ratas en comparación con humanos.
2. La depuración metabólica de la MDMA interespecies ha de ser comparable, lo cual en cierta manera tampoco está tan claro: la ruta metabólica del MDMA en el hígado de roedores y seres humanos es divergente. Además, la farmacocinética no-lineal del MDMA (el MDMA autoinhibe su propio metabolismo por CYT2D6) es una razón de más que impide aplicar el escalado de dosis interespecies. Finalmente, los polimorfismos genéticos (“diferencias genéticas”) que se dan en el metabolismo de los seres humanos no pueden ser evaluados en animales.
Recapitulemos: se ha probado la neurotoxicidad del MDMA a partir de dosis de 10 mg/kg, muy superiores a las del consumo humano. Estas dosis se han usado argumentando que eran equivalentes a las de consumo humano (recordemos: 0,5 a 1,5 mg/kg), lo cual se llama ajuste de dosis interespecies. No obstante, como acabamos de ver, no hay evidencias que justifiquen un ajuste de dosis interespecies, con lo cual no es cierto que las dosis que producen neurotoxicidad sean equivalentes a las que toma una persona promedio.
4. Consecuencias cognitivas y psiquiátricas del consumo de MDMA
A pesar de que no hay suficiente evidencia para afirmar que MDMA sea neurotóxico a las dosis habituales, a modo de conclusión citaremos algunas (repito, algunas; no todas) afecciones detectadas en un estudio reciente del IMIM, en grupos de consumidores de MDMA:
1. Depresión del sistema inmunitario.
2. Menor capacidad atencional, velocidad de procesamiento de la información, fluencia verbal: a pesar de hallarse dentro del intervalo de normalidad, estas capacidades se deterioran por el consumo de MDMA. Es decir, son alteraciones estadísticamente significativas, pero no clínicas.
3. Trastornos afectivos, de ansiedad y en la alimentación: incidencia hasta 10 veces superior en el grupo consumidor de MDMA que en los grupos controles.
